Fast Facts: Leucemia: Desde la mutación genética inicial hasta el apoyo para la supervivencia

By J. Loke and B. Savani

Aunque la incidencia y prevalencia de leucemia está aumentando a nivel mundial, los avances en el diagnóstico y el tratamiento indican que las tasas de supervivencia también están aumentando. Comenzando con una descripción detallada de la hematopoyesis y lo que está mal en caso de la leucemia, esta guía concisa abarca todos los aspectos de los cuatro subtipos más frecuentes de la enfermedad: leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide crónica (CML) y leucemia linfocítica crónica (CLL). Este libro considera las causas y factores de riesgo para cada subtipo de leucemia, las pruebas diagnósticas iniciales y confirmatorias (incluyendo métodos de citogenética y genética molecular) y las opciones de tratamiento más recientes. Tanto los efectos de la enfermedad como los efectos adversos del tratamiento siguen representando un desafío complejo y se considera el abordaje multidisciplinario necesario para una atención de apoyo efectiva. Por último, se examinan las complicaciones urgentes que requieren atención de emergencia. Diseñado como una guía integral para enfermeras especializadas, médicos de atención primaria y residentes de hematología/oncología, este recurso ayudará a quienes no son especialistas a identificar la leucemia en etapas tempranas y proporciona una comprensión detallada de la patología y la base genética de la enfermedad, las opciones de tratamiento y los abordajes efectivos a la atención de urgencia y cuidados de apoyo.

• Language: English
• Publisher: S. Karger
• Release date: Nov 28, 2019
• ISBN: 9783318066333

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Introducción

Aunque la incidencia y prevalencia de leucemia está aumentando a nivel mundial, los avances en el diagnóstico y el tratamiento indican que las tasas de supervivencia también están aumentando.

Comenzando con una descripción detallada de la hematopoyesis y lo que está mal en caso de la leucemia, esta guía concisa abarca todos los aspectos de los cuatro subtipos más frecuentes de la enfermedad: leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide crónica (CML) y leucemia linfocítica crónica (CLL). Este libro considera las causas y factores de riesgo para cada subtipo de leucemia, las pruebas diagnósticas iniciales y confirmatorias (incluyendo métodos de citogenética y genética molecular) y las opciones de tratamiento más recientes.

Tanto los efectos de la enfermedad como los efectos adversos del tratamiento siguen representando un desafío complejo y se considera el abordaje multidisciplinario necesario para una atención de apoyo efectiva. Por último, se examinan las complicaciones urgentes que requieren atención de emergencia.

Diseñado como una guía integral para enfermeras especializadas, médicos de atención primaria y residentes de hematología/oncología, este recurso ayudará a quienes no son especialistas a identificar la leucemia en etapas tempranas y proporciona una comprensión detallada de la patología y la base genética de la enfermedad, las opciones de tratamiento y los abordajes efectivos a la atención de urgencia y cuidados de apoyo.

La hematopoyesis es el proceso mediante el cual se desarrollan los tipos celulares. Comienza con el surgimiento de las células madre hematopoyéticas desde las arterias mayores de un embrión en desarrollo,¹ que a la larga se siembran en la médula ósea. Después del nacimiento, se mantiene en la médula ósea una acumulación constante de células madre hematopoyéticas a partir de la cual surgen todas las células sanguíneas a través de una regulación orquestada de autorrenovación y diferenciación de las células madre hematopoyéticas.

Relación jerárquica del desarrollo de las células sanguíneas

Diferenciación. Las células madre hematopoyéticas en la médula ósea se desarrollan subsecuentemente en otras células con diferenciación terminal a eritrocitos, granulocitos y monocitos (Figura 1.1).²

Figura 1.1 Jerarquía de la hematopoyesis: las múltiples etapas del desarrollo de las células sanguíneas de células madre hematopoyéticas a células con diferenciación terminal a través de progenitores intermedios.¹ Las líneas discontinuas representan una vía de diferenciación alternativa propuesta por Adolfsson et al. 2005 con base en la presencia de progenitores multipotentes con sensibilización linfoide.³

Las células madre hematopoyéticas dan origen a linajes de células sanguíneas tanto mieloides como linfoides.⁴ El compromiso de las células diferenciadas es irreversible: por ejemplo, los monocitos no pueden formar eritrocitos.

Autorrenovación. El segundo atributo fundamental de las células madre hematopoyéticas es su capacidad de autorrenovarse para proporcionar una fuente continua de células sanguíneas a lo largo de la vida humana.⁵ La capacidad de autorrenovarse se mantiene a través de una variedad de mecanismos con un control estricto que se están entendiendo de forma gradual. La incidencia de proliferación no controlada (como ocurre en el cáncer) es rara en comparación con el número de veces que el sistema hematopoyético tiene que responder mediante proliferación controlada a una lesión o infección. Una forma en que esto se regula es a través de la pérdida de las propiedades de autorrenovación en células diferenciadas, como neutrófilos y monocitos. Por ejemplo, una gran cantidad de neutrófilos es atraída a los sitios de infección, pero tienen una vida útil limitada y tienen que ser remplazados por progenitores de fase anterior. Esto requiere que la célula madre hematopoyética salga de su estado durmiente y genere progenitores intermedios (véase la Figura 1.1), que son capaces de dividirse con rapidez y reponer estas células periféricas.⁶

Identificación de células progenitoras de fase anterior. Los precursores de los neutrófilos y eritrocitos completamente diferenciados exhiben propiedades intermedias entre las células finales y las células madre hematopoyéticas. Tienen un potencial de desarrollo cada vez más restringido a medida que completan su desarrollo. Tradicionalmente, estas células precursoras se han identificado al señalar los marcadores de superficie celular con anticuerpos conjugados a proteínas fluorescentes, que entonces pueden identificarse con citometría de flujo. Las células diferenciadas mediante estos marcadores de superficie celular se han trasplantado en ratones irradiados y se ha encontrado que solo poblaciones específicas de células se desarrollan a partir de ellas. Por ejemplo, cuando se trasplantan progenitores linfoides comunes a ratones irradiados, solo dan origen a linfocitos (Figura 1.2a).⁷ De forma similar, se han identificado los progenitores intermedios de periodo anterior de las células mieloides y eritroides.⁸ Sin embargo, con el paso de los años se han identificado los linajes exactos y el potencial de los diferentes intermediarios.³

Figura 1.2 Modelos hematopoyéticos experimentales usados para indagar el destino de diferentes poblaciones celulares. La citometría de flujo es el método más ampliamente utilizado para caracterizar y, en combinación con la clasificación celular, aislar células madre. (a) La citometría de flujo puede aislar poblaciones en las células madre linfoides o mieloides in vivo. Primero, una población de células con los mismos marcadores de superficie celular (p. ej; progenitores linfoides comunes) se aísla de una muestra de médula ósea mediante citometría de flujo. Esta se trasplanta a un ratón irradiado. La línea celular resultante se analiza entonces mediante citometría de flujo, en este caso mostrando diferenciación sólo en linfocitos. (b) La diferenciación in vivo de las células progenitoras hematopoyéticas individuales puede rastrearse al marcar cada célula con un código de barras genético único. Su progenie puede rastrearse entonces mediante secuenciación de alto rendimiento, lo que permite que se identifique la contribución de poblaciones clonales al sistema hematopoyético general. (c) La secuenciación del genoma de una sola célula ha ayudado a refinar las perspectivas tradicionales de diferenciación celular. Entonces puede agruparse células únicas aisladas de muestras de sangre o médula ósea mediante citometría de flujo de acuerdo con su expresión génica para establecer la relación clonal entre células individuales.

Trabajos más recientes basados en análisis de una sola célula han revelado nuevas perspectivas en el proceso de la hematopoyesis (Figuras 1.2b, c). Las células sanguíneas normales pueden clasificarse en células individuales usando citometría de flujo y ARN extraído. A partir de ello, pueden identificarse los niveles de expresión de diferentes genes, usando secuenciación de nueva generación. A partir de esta información, en combinación con estudios de trasplante tradicionales, puede determinarse el destino final de estas células. Estos estudios han revisado adicionalmente los modelos de hematopoyesis,⁹ con algunos que sugieren que el desarrollo hematopoyético es un proceso continuo más que uno que implica subpoblaciones secuenciales con un potencial de linaje cada vez más restringido.¹⁰

Regulación del desarrollo normal de las células sanguíneas

Anteriormente hemos descrito la diferenciación de las células madre hematopoyéticas a través de varias células efectoras terminales oligopotenciales y eventualmente unipotenciales. Ha surgido una cantidad importante de material de investigación que explica cómo es que esto se controla, de modo que se genere una cantidad suficiente, pero no excesiva, de células completamente diferenciadas en respuesta a la infección e inflamación.

Función de la señalización por citocinas. Las citocinas envían señales a las células para que proliferen y se diferencien. Por ejemplo, las células madre hematopoyéticas inactivas pueden estimularse a través de la citocina interferón-α (IFNα) para producir células madre oligopotenciales más proliferativas que pueden diferenciarse en otras células como los neutrófilos.¹¹ Otras citocinas, como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos y el factor estimulante de colonias de macrófagos, impulsan la diferenciación de las células progenitoras en neutrófilos y monocitos.

Señalización permisiva frente a instructiva. Un debate constante sobre la función de la señalización por citocinas es si las citocinas simplemente proporcionan un ambiente permisivo para que las células madre hematopoyéticas se diferencien en una función específica (modelo permisivo) o tengan una función más directa, impulsando a las células madre hematopoyéticas por un linaje de diferenciación específico (modelo instructivo).¹²

Señalización permisiva. Los ratones en que se ha eliminado el receptor de factor estimulante de colonias de macrófagos solo producen cantidades reducidas de monocitos. Sin embargo, cuando las células mieloides se rescatan mediante la expresión del gen anti-apoptósico Bcl2, las cifras de monocitos aumentan.¹³ Esto sugiere que la función de las citocinas es permitir la supervivencia de las células madre hematopoyéticas, lo que les permite diferenciarse por completo.

Señalización instructiva. En un estudio, la expresión exógena de receptores de citocinas específicas (interleucina 2 y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos) en células progenitoras que ya habían iniciado el desarrollo linfoide permitió la transdiferenciación de las células en desarrollo mieloide.¹⁴ Este estudio sugiere que la señalización por citocinas puede regular las decisiones de destino celular.

Función superpuesta de las citocinas. Diferentes citocinas pueden activar los mismos receptores y diferentes receptores pueden tener efectos de superposición en etapa posterior. Por ejemplo, aunque la inactivación del receptor de eritropoyetina resulta en la ausencia de eritrocitos maduros, los progenitores eritroides tempranos pueden seguir persistiendo, en parte debido al efecto probablemente compensatorio de la señalización de trombopoyetina, que normalmente regula la producción plaquetaria.¹⁵

Función de factores de transcripción específicos. Los factores de transcripción son vitales en la regulación de la hematopoyesis.¹⁶ Se aprecia evidencia de lo anterior a través de la alteración de la hematopoyesis tanto en modelos de ratón como en patrones familiares de la enfermedad. Las células hematopoyéticas son exquisitamente sensibles a las variaciones sutiles en los niveles de expresión de los factores de transcripción. Por ejemplo, un simple aumento del doble en los niveles de factor de transcripción proteína 2 de unión GATA (GATA2) bloquea la diferenciación de las células hematopoyéticas en ratones.¹⁷ Poderosos datos experimentales muestran la capacidad de los factores de transcripción expresados por vía ectópica para diferenciar células hematopoyéticas comprometidas en diferentes linajes (Figura 1.3).

Figura 1.3 Los factores de transcripción pueden diferenciar células comprometidas a otros linajes. Por ejemplo, sobreexpresión del gen CEBPA en las células progenitoras linfoides comunes (CLP) hace que el factor de transcripción C/EBPα, que a concentraciones lo bastante altas puede reprogramar a las células progenitoras linfoides comunes en células mieloides maduras, como neutrófilos, en lugar de en linfocitos normales. C/EBPα, CCAA/proteína α de unión a promotor.

Un importante regulador maestro de la hematopoyesis es el gen RUNX1 (AML1). Este gen es esencial para el surgimiento de las células madre hematopoyéticas en el embrión en desarrollo. Una ausencia total de RUNX1 resulta en la muerte del embrión en desarrollo. Se hereda una copia disfuncional de RUNX1 en la enfermedad plaquetaria familiar. Los familiares afectados, que heredan este trastorno de forma autosómica dominante, son trombocitopénicos con una propensión a desarrollar leucemia mieloide aguda.¹⁸

La proteína α de unión promotora de CCAAT (C/EBPα) es otro importante factor de transcripción en la hematopoyesis. Los ratones con la inactivación del gen CEBPA carecen de neutrófilos maduros, lo que sugiere que este gen es vital para su desarrollo.¹⁹ Estudios recientes han mostrado que las mutaciones de línea germinal de CEBPA se relacionan con un mayor